Harjumaa ühest vanimast mõisast pärinevad esmateated 1340. aastast, mil teda mainiti ladinakeelse nimega Nova Curia. Hiljem juurdus nime saksakeelne variant Neuenhof, mis on tõlgituna jäänud käibele ka Eesti keelde.

15.-16. sajandil kuulus mõis von Taubede perekonnale. Keskaegne mõis oli välja ehitatud kivist vasallilinnuse ehk kindlustatud eluhoonena.

Kose-Uuemõisaga on seotud mõningad Liivi sõja sündmused. 1572. aasta septembris otsustasid rootslased Tallinnast Paide linnusele appi saata kaks suurtükki. Jõulupühade ajal tehti suurtükkidega vahepeatus Kose-Uuemõisal. Hiljem ilmusid mõisa ka aadlikest mõisamehed, kes jõid end mõisa joogitagavaradest purju. 11. jaanuaril 1573. aastal ründas Kose-Uuemõisat 5000 mehest koosnev Vene vägi. Alanud lahingus tapeti palju mõisa kaitsjaid ning ülejäänud põgenesid. Vene vägede kätte langenud rootslased ning ka osa talupoegi tapeti ning mõis rüüstati ja purustati.

Alates 17. sajandi keskpaigast kuulus Kose-Uuemõisa von Tiesenhausenitele. 1850. aastal siirdus mõis von Uexküllide aadliperekonna valdusse, kelle omandisse ta jäi kuni 1919. aasta võõrandamiseni. Viimane võõrandamiseelne omanik oli Woldemar von Uexküll.

Von Uexküllid püstitasid 1850tel aastatel mõisa praeguseni säilinud peahoone. Neorenessanss-stiilis mõisahoone keskosa ja otsad olid kahekorruselised, neid ühendasid omavahel ühekorruselised vaheosad. Hoonel oli võrdlemisi lamedad katused. Hoone paksude müüridega keskosa on ümber ehitatud keskaegsest vasallilinnusest. Mõisahoones asub kaasajal õpiraskustega laste internaatkool. Hoone vaheosad on ehitatud kahekorruseliseks ning lisatud on ka uuem koolihoone. Mõisahoones paikneb ka kohalik muuseum, tel. 675 1271.

Mõisas oli ka hulk kõrvalhooneid, mis paiknesid enamikus peahoonest ida ja kirde pool. Suur osa neist hoonetest on säilinud, kuigi mitmeti ümber ehitatud kujul. Alles on ka sissesõidutee ääres paiknevad graniitobeliskid. Peahoonest ida pool asus suur park. Säilinud on seal asunud kasvuhoone kivist keskosa varemed.

Mõisast pool kilomeetrit loodes, Pirita jõe käärus asub mõisaomanike von Uexküllide matusepaik koos 1886. aastal ehitatud neogooti stiilis matusekabeli varemed. Nimetatud kabel on Eesti üks väljapaistvamaid neogooti stiilis väikeehitisi, kus punast tellist täiendavad meistrlikud tahutud paekivist detailid. Kabeli portaali kohal asub von Uexküllide raidportaal. Paljudes allikates on kabeli ehitusajaks märgitud ka 1905. aastat, mis on aga väär.

20. sajandi teisel poolel on mõisasüdamesse ja selle vahetusse ümbrusse püstitatud hulganisti uusehitisi, millega Kose-Uuemõisa on muutunud suureks alevikuks.

Ajaloolise jaotuse järgi Harjumaale Kose kihelkonda kuulunud mõis jääb kaasajal Harjumaale Kose valla territooriumile.