Matsalu mõisat (saksa k Matzal) on esmamainitud 1560. aastal, mil ta oli Lihula ordukomtuuri majandusmõis. 1573. aastal läänistati mõis sõjapealik Claes Tott'ile. 17. sajandil oli mõis pikalt von Derfeldtide omanduses. Põhjasõja järgselt kuulus mõis pikka aega von Manderstiernadele, kes ehitasid mõisasüdame ka esinduslikult välja.

Mõisa peahoone on pikk ühekorruseline baroksete sugemetega varaklassitsistlik kiviehitis, mis koosneb keskosast ning kahest tiibhoonest. Kõik need kolm osa on kaetud omaette poolkelpkatustega. Kuni 1867. aastani oli tegemist kolme eraldi hoonega, mis siis ühendati omavahel vahe-ehitistega.

Hoone on ehitatud 18. sajandi teisel poolel, kuid võib sisaldada ka vanemaid osi. On ka arvatud, et mõisahoone vanim osa on üks tiibehitistest. Mõisahoone peaukse ette viib kõrge pandus. Säilinud on ka kaunid varaklassitsistlikud välisuksed nii hoone kesk- kui ka tiibosadel.

Peahoone vastas asetses suur ebakorrapärane tiik koos saarega. Peahoone esine auring tegi Matsalus suure kaare ümber tiigi. Mõisasüdamesse suunduv tee on umbes kilomeetri pikkuselt kujundatud allena.

Mõisas oli hulganisti ka kõrvalhooneid, millede enamik paiknes peahoonest ida ja kirde pool. Tähtsamad kõrvalhooned - ait-kuivati, tall ja tõllakuur - moodustasid Matsalus sümmeetrilise kompleksi, kuid see ei olnud suunatud erandlikuna mitte peahoone suunas, vaid peahoone ees paikneva tiigi poole.

1790tel aastatel panditi mõis von Stackelbergidele, kelle käest ta 1802 siirdus von Nascakinite omandusse. 1821. aastal läks mõis von Uexküllide valdusse, kelle käest ta 1859. aastal siirdus taas von Stackelbergide omandusse. Alates 1869. aastast kuni 1919. aasta võõrandamiseni kuulus mõis von Hoyningen-Huenede aadliperekonnale. Viimane võõrandamiseelne omanik oli Nikolai von Hoyningen-Huene.

1960-80tel aastatel plaaniti mõis kohendada Matsalu looduskaitseala keskuseks, kuid lõpuks valiti keskuse asupaigaks siiski Penijõe mõis. Kaasajal on mõisahoone eravalduses, kuid seisab pooleli jäänud restaureerimistöödest alates tühjalt ning on tugevalt lagunenuna hakanud jõudma juba üsna kriitilisse seisu.

Säilinud on suur hulk mõisa kõrvalhooneid, osalt küll ümber ehitatuna ja osalt varemetena. Säilinutest on vaatamisväärseim suursugune sammastikuga ait-kuivati. Ait-kuivati kõrval olev tõllakuur on osalt ümber ehitatud, kuid sellel on alles kaunid pilastrid.

Ajaloolise jaotuse järgi Läänemaale Karuse kihelkonda kuulunud mõis jääb kaasajal Läänemaale Lihula valla territooriumile.